Das Große Schisma (Kirchenspaltung) von 1378 machte es möglich, dass Heidelberg, eine relativ kleine Stadt und Hauptstadt der Kurpfalz, seine eigene Universität erhielt. Das Große Schisma entstand durch die Wahl im selben Jahr von zwei Päpsten nach dem Tod von Papst Gregor XI. Ein Nachfolger residierte in Avignon und der andere in Rom. Die deutschen weltlichen und geistlichen Kurfürsten unterstützten den Nachfolger in Rom, was weitreichende Konsequenzen für die deutschen Schüler und Professoren an der Universität in Paris hatte: Sie verloren ihre Stipendien und mussten gehen.

Ruprecht I. erkannte die Chance und begann Gespräche mit der Kurie, die letztlich zu einer päpstlichen Bulle für die Gründung einer Universität führten. Nachdem er im Jahr 1385 von Papst Urban VI. die Erlaubnis erhielt, eine Schule für allgemeine Studien zu gründen, wurde die endgültige Entscheidung, eine Universität zu gründen, im Juni von 1386 auf Geheiß von Ruprecht I., Pfalzgraf bei Rhein, getroffen. Wie in der päpstlichen Charter angegeben, wurde die Universität nach dem Vorbild der Pariser Universität aufgebaut mit den vier klassischen Fakultäten: Philosophie, Theologie, Jurisprudenz und Medizin.

Ein besonderes Pontifikalamt in der Heiliggeistkirche in Heidelberg war die Zeremonie, mit der die Universität offiziell etabliert wurde. Am 19. Oktober 1386 wurde die erste Vorlesung abgehalten, so dass Heidelberg die älteste Universität in Deutschland ist. Heute besteht die Universität aus zwölf Fakultäten und bietet Studiengänge für Diplomanden, Doktoranden und Postdoktoranden (seit einigen Jahren auch Masters- und Bachelor-Studiengänge) in etwa 100 Disziplinen. Zu den Alumni (Absolventen) der Universität gehören elf in- und ausländische Staats- und Regierungschefs.